Mekanisme otak yang baru ditemukan terkait dengan kecemasan dan gangguan obsesif-kompulsif telah ditemukan

Ilmuwan kesehatan Universitas Utah telah menemukan peran kunci mikroglia, subtipe sel otak, dalam mengendalikan kecemasan dan perilaku gangguan obsesif-kompulsif (OCSD). Dengan merangsang populasi mikroglia tertentu, peneliti dapat mengaktifkan atau menghambat perilaku ini pada tikus. Wawasan baru ini menantang keyakinan bahwa neuron adalah satu-satunya pengontrol perilaku dan menawarkan jalan terapi yang menjanjikan untuk mengatasi kecemasan.

Pandemi dan konsekuensinya telah meningkatkan kecemasan ke tingkat yang baru. Tetapi akar dari kondisi terkait kecemasan, termasuk gangguan obsesif-kompulsif (OCSD), masih belum jelas. Dalam sebuah studi baru, para ilmuwan kesehatan Universitas Utah telah menemukan wawasan tentang pentingnya tipe sel sekunder di otak – mikroglia – dalam mengendalikan perilaku terkait kecemasan pada tikus laboratorium. Secara tradisional, neuron—jenis sel otak yang dominan—dianggap mengendalikan perilaku.

Para peneliti menunjukkan bahwa, seperti tombol pada pengontrol permainan, kelompok mikroglia tertentu mengaktifkan kecemasan dan perilaku OCSD sementara yang lain menghambatnya. Selain itu, mikroglia berkomunikasi dengan neuron untuk memunculkan perilaku. Hasilnya dipublikasikan di jurnal Psikiatri MolekulerIni pada akhirnya dapat mengarah pada pendekatan baru untuk terapi yang ditargetkan.

Ilmuwan kesehatan Universitas Utah telah menemukan wawasan tentang pentingnya jenis sel sekunder di otak – mikroglia – dalam mengendalikan perilaku terkait kecemasan. Temuan ini dapat mengarah pada pendekatan baru untuk terapi yang ditargetkan. Kredit: Charlie Ellert, Universitas Kesehatan Utah

“Sedikit kecemasan adalah hal yang baik,” kata pemenang Hadiah Nobel Mario Capecci, Ph.D., profesor genetika manusia terkemuka di Fakultas Kedokteran Spencer Fox Eccles Universitas Utah dan penulis senior studi tersebut. “Kecemasan merangsang kita, memotivasi kita, memberi kita dorongan ekstra yang mengatakan, ‘Saya bisa.’ Tetapi kecemasan dalam dosis besar menguasai kita. Kita menjadi lumpuh secara mental, jantung berdetak lebih cepat, kita berkeringat, dan kebingungan menetap di pikiran kita. ”

“Pekerjaan ini unik dan menantang dogma saat ini tentang peran fungsi mikroglia di otak.”

Mekanisme yang baru diidentifikasi bisa menjadi penting untuk menjaga perilaku dalam kisaran yang sehat dalam kondisi normal. Dalam kondisi patologis, kata Capecchi, mekanisme dapat mendorong perilaku yang melemahkan.

“Pekerjaan ini unik dan menantang dogma saat ini tentang peran fungsi mikroglia di otak,” kata Naveen Nagajaran, PhD, ahli genetika dan ahli saraf di U of U Health dan penulis utama studi tersebut.

pengobatan mikroglia

Tikus dengan perilaku seperti OCSD tidak dapat menahan perawatannya sendiri. Mereka menjilati tubuh mereka sedemikian rupa sehingga bulu mereka terkelupas, dan mereka melepuh. Sebelumnya, tim Capecchi menemukan bahwa mutasi pada gen yang disebut Hoxb8 menyebabkan tikus menunjukkan tanda-tanda kecemasan kronis dan mengkondisikan diri secara berlebihan. Tanpa diduga, mereka menentukan bahwa sumber perilaku ini adalah sejenis sel kekebalan yang disebut mikroglia. Mewakili hanya 10% sel di otak, mikroglia dianggap sebagai “pengumpul sampah” otak yang telah memulung neuron yang sekarat – sel otak yang paling umum – dan protein yang berbentuk tidak normal. Temuan mereka juga termasuk yang pertama mengungkapkan bahwa mikroglia Hoxb8 penting untuk mengendalikan perilaku dengan berkomunikasi dengan sirkuit saraf tertentu.

Yang Terhormat Profesor Mario Capecci, Ph.D. dan Naveen Nagagaran, Ph.D., Universitas Utah. Kredit: Charlie Ellert, Universitas Kesehatan Utah

Tapi bagaimana mikroglia menyelesaikan tugas ini tetap menjadi misteri. Untuk mengetahui lebih lanjut, Nagajaran beralih ke optogenetika, sebuah teknik yang menggabungkan sinar laser dengan rekayasa genetika. Seperti bermain video game, gunakan laser untuk merangsang kelompok mikroglia tertentu di otak.

Yang mengejutkan para peneliti, mereka dapat memicu perilaku yang berhubungan dengan kecemasan dengan menekan tombol. Ketika mereka menggunakan laser untuk merangsang subpopulasi, mikroglia Hoxb8, tikus menjadi lebih gelisah. Saat laser membangkitkan mikroglia Hoxb8 di bagian lain otak, tikus mempersiapkan diri. Menargetkan mikroglia Hoxb8 di tempat lain memiliki banyak efek: Tikus meningkatkan kecemasan, menguatkan diri, dan kemudian membeku, indikator ketakutan. Setiap kali para ilmuwan mematikan laser, perilaku berhenti.

“Itu adalah kejutan besar bagi kami,” kata Nagarajan. “Secara tradisional diyakini bahwa hanya neuron yang dapat menghasilkan perilaku. Temuan saat ini menyoroti cara kedua otak menghasilkan perilaku menggunakan mikroglia.” Memang, merangsang mikroglia dengan laser menyebabkan neuron di sebelahnya menyala lebih kuat, menunjukkan bahwa kedua jenis sel berkomunikasi satu sama lain untuk memicu perilaku yang berbeda.

Yang Terhormat Profesor Mario Capecchi, Ph.D. dan Naveen Nagagaran, Ph.D., Universitas Utah. Kredit: Charlie Ellert, Universitas Kesehatan Utah

Eksperimen lebih lanjut mengungkapkan lapisan kontrol lain oleh sekelompok mikroglia yang tidak mengekspresikan Hoxb8. Stimulasi simultan mikroglia ‘non-Hoxb8’ dan Hoxb8 mencegah timbulnya kecemasan dan perilaku seperti OCSD. Hasil ini menunjukkan bahwa dua populasi mikroglia bertindak seperti rem dan akselerator. Mereka menyeimbangkan satu sama lain dalam kondisi normal dan menciptakan patologi saat sinyal tidak seimbang.

Penelitian menunjukkan bahwa lokasi dan jenis mikroglia adalah dua karakteristik yang tampaknya penting untuk mengatur kecemasan dan perilaku OCSD. Dari sana, mikroglia berkomunikasi dengan neuron spesifik dan sirkuit saraf yang pada akhirnya mengendalikan perilaku, kata Capecchi. “Kami ingin mempelajari lebih lanjut tentang hubungan dua arah antara neuron dan mikroglia,” katanya. “Kami ingin tahu apa yang bertanggung jawab untuk itu.” Identifikasi interaksi ini pada tikus dapat mengarah pada target terapi untuk mengendalikan kecemasan berlebihan pada pasien.

Referensi: “Stimulasi optogenetik tikus Hoxb8 di daerah otak tertentu menyebabkan kecemasan, perawatan, atau keduanya” Oleh Naveen Nagarajan dan Mario R Capechi, 10 Apr 2023, Tersedia di sini. Psikiatri Molekuler.
DOI: 10.1038/s41380-023-02019-w